L’acido ialuronico e i suoi campi di applicazione

1. Caratteristiche della molecola
2. Proprietà biomeccaniche
3. Proprietà reologiche
4. Biomeccanica dell’AI nell’articolazione artrosica
5. Classificazione dell’acido ialuronico ad uso terapeutico
6. Proprietà dell’acido ialuronico infiltrato in sede intra articolare
7. Viscosupplementazione
8. Considerazioni del medico

Caratteristiche della molecola

L’acido ialuronico rappresenta un componente fondamentale dei tessuti connettivi dell’uomo e di altri mammiferi; forma soluzioni chiare e molto viscose con azione lubrificante nel liquido sinoviale delle articolazioni; è anche uno dei componenti principali della matrice extracellulare della cartilagine e dei tendini, contribuendo a renderli più resistenti alla tensione e più elastici.

Da un punto di vista chimico l’AI si presenta come una catena polisaccaridica non ramificata, appartenente alla famiglia dei glicosaminoglicani (GAG), componente la matrice extracellulare negli organismi animali.

I GAG sono una famiglia di polimeri lineari costituiti da una ripetizione di unità disaccaridiche; l’AI in particolare, contiene un’alternanza delle unità monomeriche di Acido D-Glucuronico e N-Acetilglucosammina.

Il numero di queste unità disaccaridiche determina la lunghezza della catena e, di conseguenza, il peso molecolare di una singola molecola di acido ialuronico; quest’ultimo viene misurato in Dalton, unità di misura della massa di atomi e molecole. Per molecole di grandi dimensioni come l’acido ialuronico, proteine, DNA si utilizza la sigla MDa (milioni di Dalton).

L’AI è indispensabile a livello articolare sia per le sue caratteristiche biomeccaniche che reologiche.

Proprietà biomeccaniche

Le due unità disaccaridiche, che costituiscono l’unità ripetitiva dell’acido ialuronico, sono completamente ionizzate; pertanto conferiscono alla molecola un’elevata polarità e, di conseguenza, un’elevata affinità per l’acqua permettendo all’AI di complessarsi con le molecole di H20. In condizioni normali, nell’articolazione sottoposta a carico, le molecole d’acqua vengono espulse dalla matrice extracellulare e, quando la pressione termina, le cariche negative dei proteoglicani richiamano nuovamente le molecole con ripristino della condizione iniziale. In questo modo il liquido sinoviale agisce come una “spugna”, assorbendo gli stress meccanici e garantendo l’integrità dell’articolazione. L’AI esercita inoltre una funziona protettiva sui sinoviociti e sulle terminazioni nocicettive.

Proprietà reologiche

La reologia studia le caratteristiche di deformazione dei corpi sotto l’azione di forze esterne. I parametri reologici più studiati sono l’elasticità e la viscosità; la prima rappresenta la capacità di un materiale di tornare al suo stato iniziale dopo una sollecitazione; la seconda, invece, rappresenta la resistenza allo scorrimento relativo agli strati molecolari. Il liquido sinoviale è un liquido viscoelastico e le sue caratteristiche dipendono dal contenuto in acido ialuronico.

A loro volta, le proprietà reologiche dell’AI dipendono dal peso molecolare e dalla sua concentrazione. Grazie alle sue caratteristiche intrinseche, l’AI è in grado di modificare il proprio comportamento mutando da visco a elastico all’aumentare delle sollecitazioni meccaniche; in condizioni di riposo infatti, il liquido sinoviale è prevalentemente viscoso; man mano che aumenta la frequenza delle sollecitazioni diviene elastico e deformabile, fungendo da shock absorber e proteggendo l’articolazione dagli stress meccanici.

Biomeccanica dell’AI nell’articolazione artrosica

Durante il processo osteoartrosico si evidenzia un’alterazione dei sinoviociti, le cellule deputate alla produzione di acido ialuronico. L’AI viene prodotto alterato, con un peso molecolare inferiore al normale, e in quantità ridotte. Tutto ciò determina la progressiva perdita delle proprietà viscoelastiche del liquido sinoviale.

Nell’anziano affetto da osteoartrosi, il liquido sinoviale ha prevalentemente un comportamento viscoso; di conseguenza l’articolazione non è più in grado di reagire in maniera adeguata all’aumentare della sollecitazione meccanica. Gli stress associati al movimento articolare, inoltre, causano la distruzione della rete collagenica della cartilagine; la perdita delle proprietà meccaniche fa sì che la cartilagine non sia più in grado di resistere ai carichi fisiologici e vada rapidamente incontro alla degradazione.

Classificazione dell’acido ialuronico ad uso terapeutico

Gli acidi ialuronici presenti in commercio per la viscosupplementazione sono generalmente classificati in base al peso molecolare: basso peso molecolare tra 0,5-1,2 MDa, medio peso molecolare tra 1,3-3,6 MDa e alto peso molecolare se superiore a 3,6 MDa.

I prodotti a basso e medio peso molecolare hanno un’efficacia media di 6 mesi; i primi si caratterizzano per un regime di trattamento che prevede 5 infiltrazioni 1 volta a settimana mentre i prodotti a medio peso molecolare hanno una posologia di 3 infiltrazioni 1 volta a settimana.

Grazie ai progressi bioingegneristici sono stati creati Acidi Ialuronici Cross Linkati. Il cross linking è un processo tecnologico in cui si utilizza un agente legante per formare dei legami chimici fra le catene di acido ialuronico; tale tecnologia determina l’aumento del peso molecolare ed il tempo di permanenza dell’AI in articolazione. Attualmente sono presenti in commercio prodotti con peso molecolare del tutto simili a quello del liquido sinoviale fisiologico (6 MDa).

Proprietà dell’acido ialuronico infiltrato in sede intra articolare

Effetto antinfiammatorio

L’AI agisce inibendo la migrazione, l’adesione e la fagocitosi dei leucociti neutrofili in modalità dose-dipendente. L’interazione con CD44, il recettore più studiato, provoca una ridotta espressione di IL-1 beta, TNF-alfa e delle metalloproteasi (MMP) nella cartilagine e nel liquido sinoviale, tra i principali mediatori coinvolti nel processo flogistico.

Effetto condroprotettivo

L’effetto condroprotettivo è determinato dalla riduzione dell’apoptosi condrocitaria e dall’aumento della proliferazione e della vitalità dei condrociti, con conseguente incremento di produzione dei componenti della matrice extracellulare dovuto, in larga parte, alla riduzione dei mediatori dell’infiammazione.

Effetto Analgesico

L’AI produce un’importante azione sulla sintomatologia dolorosa con diversi meccanismi. I frammenti a basso peso molecolare (< 200 kDa), prodotti durante la patologia artrosica, hanno un potenziale pro-infiammatorio e determinano la sensibilizzazione delle fibre nocicettive, provocando la sintomatologia dolorosa a riposo e indotta dal movimento. È stato dimostrato che  la sostituzione del liquido sinoviale patologico, che contiene AI con un peso molecolare fortemente ridotto, con acido ialuronico esogeno, determina fin da subito una riduzione di mediatori della nocicezione come PGE2 e bradichinina.

Effetto sulla produzione di AI endogeno (viscoinduzione)

Diversi studi hanno dimostrato che esiste un’attività di induzione cellulare alla produzione di AI de novo chiamata viscoinduzione. Inizialmente si pensava che questa caratteristica appartenesse solo agli AI a basso peso molecolare. Diversi studi hanno in realtà confermato che questa caratteristica appartiene anche agli AI a peso molecolare maggiore, come i cross-linkati. A distanza di 10 giorni dall’iniezione, la produzione dell’AI endogeno aumenta del 15%; l’aumento della concentrazione nel liquido sinoviale si può apprezzare anche a distanza di 3 e 6 mesi dal ciclo infiltrativo. Questo avviene grazie ad una riattivazione del metabolismo delle cellule sinoviali con normalizzazione della biosintesi dell’acido ialuronico endogeno.

Viscosupplementazione

Con il termine viscosupplementazione si intende l’introduzione per via intra articolare (infiltrazione) di prodotti a base di acido ialuronico (AI), una sostanza presente in elevate concentrazioni nel liquido sinoviale delle articolazioni e nella cartilagine articolare. L’iniezione di AI esogeno all’interno di un’articolazione ha lo scopo di ripristinare l’omeostasi intra-articolare e di ridurre il dolore. È applicabile a un ampio spettro di condizioni patologiche articolari degenerative che vanno dalle condropatie lievi in pazienti giovani a quadri di osteoartrosi avanzata in soggetti anziani.

Considerazioni del medico

Le infiltrazioni endoarticolari di acido ialuronico rappresenta un’arma molto importante per il medico esperto in patologie dell’apparato muscolo-scheletrico come gli specialisti in medicina fisica e riabilitazione e gli ortopedici, al fine di contrastare il dolore a breve-medio termine in soggetti affetti da osteoartrosi.

Personalmente ritengo che l’esecuzione di questa tecnica sia particolarmente valida in soggetti anziani con comorbidità tali da rendere controindicata sia la prescrizione di farmaci utili a contrastare il dolore come FANS o antidolorifici, che l’esecuzione di un intervento chirurgico di sostituzione protesica.

Riferimenti 

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– Balasz EA et al. Viscosupplementation: a new concept in the treatment of osteoarthritis. J Rheumatol Suppl 1993; 39:3-9
– Benke M et al. Viscosupplementation treatment of arthritis pain. Curr Pain Headache Rep 2009; 13 (6): 440-6
– Ghosh P et al. Potential mechanism of action of intraarticular hyaluronan therapy in osteoarthritis; are the effects molecular weight dipendent? Semin Arthritis Rheum 2002; 32(1):10-37
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